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國立陽明大學神經科學研究所
從分子到認知
蔡惠珍 教授

神經發育及退化研究室

蔡惠珍 教授(專任)

hjtsay@ym.edu.tw

Tel:+886-2-2826-7000#5033

Fax:+886-2-2820-0259

紐約州立大學石溪分校細胞及生物化學博士

 

成員

李以恆(博士班) 洪漢鐘(碩士班) 陳立民(碩士班) 

高培甄(研究助理) 許書夢(研究助理)

 

合作研究

連正章 陽明大學神研所 教授(活化的微膠細胞對於海馬迴電生理的影響)

謝奉勳 國家衛生研究院 博士 

蕭永基 國家中醫藥研究所 博士

 

研究簡介

 

阿滋海默症是一種造成記憶喪失的神經退化性疾病,是目前最常見的失智症。阿滋海默症的病理特徵是病人腦中形成老年斑塊(senile plaque) ,且其周圍圍繞著過度活化的微膠細胞,微膠細胞為腦部的巨噬細胞,而由微膠細胞引起的發炎反應在阿滋海默症的致病機轉中扮演重要角色。老年斑塊的主要成分為乙型類澱粉蛋白(Amyloid-b peptide)。病人腦中老年斑塊形成時間過於漫長且有許多種蛋白質參與其中,至今斑塊形成機轉尚未清楚。

首先我們探討微膠細胞在老年斑塊累積中所扮演的角色。聚集型態的Ab可導致BV-2微膠細胞的聚集,聚集態Ab所造成化學趨向性(chemotatic)的細胞移動造成微細胞的聚集。趨化素(chemokine) CCL2、CCL3以及CCL5參與聚集態Ab所引起的微膠細胞聚集,由於微膠細胞可攜帶小塊的聚集態Ab,因此微膠細胞的聚集也導致Ab團塊規模增大。乙型轉化生長因子(TGF-b1)是一種調控免疫反應的細胞激素,可有效抑制聚集態Ab所引起的微膠細胞聚集,進而避免聚集態Ab規模持續增大。我們的研究指出TGF-b1在阿滋海默症的治療價值是透過抑制微膠細胞的聚集導致大型Ab的團塊累積減少。

最新的研究指出,寡聚型乙型澱粉蛋白 (oligomeric amyloid-b, oAb)造成神經軸突的傷害,進而導致軸突功能逐漸喪失。我們的研究証明清道夫受體A (scavenger receptor A, SR-A) 是微膠細胞清除oAb重要受體。我們正借由deletion mutation 及細緻的點突變確定SR-A受體上與oAb結合胺基酸。我們發現初代微膠細胞將內吞oAb送至溶小體。而溶小體的酸性環境是活化溶小體蛋白分解酵素的必要條件,我們提出的假設是老化過程或病理情況下若這些oAb分解系統產生缺陷或能力不足以處理oAb,那麼oAb累積量可能會逐漸提高,進而傷害神經軸突結構進而造成患者記憶衰退。我們研究微膠細胞如何調控內吞反應(圖二A-C是製備同類型的類澱粉蛋白),進而尋找提高巨噬作用以達成快速清除斑塊的策略(圖三是微膠細胞快速內吞並分解oAb)。

由於95%以上的患者是沒有家族遺傳的突發病例,而老化是阿滋海默症的最大危險因子。老化的過程中心血管功能損傷是否是造成非家族遺傳性阿滋海默症的重要因素是我們目前運用糖尿病和中風動物模式的研究重點。

(圖一:阿滋海默症基因轉殖鼠海馬迴中黑色的微膠細胞包圍綠色的老年斑塊的現象)。
 
    圖2          圖3

 

論文

Yang CN, Shiao YJ, Shie FS, Guo BS, Chen PH, Chou CY, Chen YJ, Huang FL, and Tsay HJ: Mechanism mediating oligomeric Abeta clearance by naive primary microglia . Neurobiology of Disease 2011.
 
Huang YC, Chen YC, Tsay HJ, Chyan CL, Chen CY, Huang HB, and Lin TH: The effect of PKA-phosphorylation on the structure of inhibitor-1 studied by NMR spectroscopy. J. Biochem. 147:273-278, 2010.
 
Chen JH, Hsu PC, Wang LW, Tsay HJ, Kan IJ, and Shie FS: Modulation of microglial immune response by a novel thiourea derivative. Chem Biol Interact 2010.
 
Huang WC, Yen FC, Shie FS, Pan CM, Shiao YJ, Yang CN, Huang FL, Sung YJ, and Tsay HJ: TGF-beta1 blockade of microglial chemotaxis toward Amyloid-beta aggregrates involves SMAD signaling and down-regulation of CCL5. J. Neuroinflammation 7:28-38,2010.
 
Huang WC, Yen FC, Shiao YJ , Chan JL, Shie FS, Yang CN, Sung YJ, Huang FL, and Tsay HJ: Enlargement of Amyloid-beta aggregates through chemokine-dependent microglia clustering. Neuroscience Research 63:280-287, 2009.
 
Wu SH, Chen YH, Huang F-L, Chang CH, Chang YF, Tsay HJ: Multiple Regulatory Elements Mediating Neuronal-Specific Expression of Zebrafish Sodium Channel Gene, Scn8aa. Dev. Dyn. 237: 2554-2565, 2008.
 
Yang DC, Tsay HJ, Lin SY, Chiou SH, Li MJ, Chang TJ, and Hung SC: cAMP/PKA Regulates Osteogenesis, Adipogenesis and Ratio of RANKL/OPG mRNA Expression in Mesenchymal Stem Cells by Suppressing Leptin. Plos one 3 (2)1540-1550, 2008.
 
Chen YH, Huang YH, Wang YH, and Tsay HJ: Teratogenic Effects of Caffeine on Zebrafish. Neurotoxicology and Teratology 30:440-447, 2008.
 
Wang YH, Li CK, Lee GH, Tsay HJ, Tsai HJ, and Chen YH: Inactivation of Zebrafish mrf4 Leads to Myofibril Misalignment and Motor Axon Growth Disorganization. Dev. Dyn. 237: 1043-1050, 2008.
 
Chen YH, Huang FL, Cheng YC, Wu CJ, and Tsay HJ: Knockdown of zebrafish Nav1.6 sodium channel impairs embryonic locomotor activities. J. Biomedical Sci. 15: 69-78, 2008.
 
 
 
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